本作の第一の魅力は、アニメ声優界の枠にとらわれない豪華なキャスト陣の競演だ。女手一つで「おおかみこども」を育てる主人公・花を演じたのは、実力派女優の宮﨑あおい。19歳から30代半ばまでの13年間におよぶ女性の成長と母親としての強さを、柔らかくも芯のある声で見事に表現し切った。
一方、花と運命的な出会いを果たし、静かに彼女を包み込む「彼（おおかみおとこ）」役には大沢たかおが抜擢された。セリフの数こそ決して多くはないものの、低く温かみのある声質で、種族を超えた深い愛とミステリアスな存在感をスクリーンに刻みつけている。
実力派のふたりが織りなす掛け合いは、劇中の静かな山村の風景と見事に調和し、観客を物語の世界へと引き込んでいく。
