アニメ版『ヲタクに恋は難しい』は、キャラクターの個性を完璧に引き出した豪華声優陣の熱演でも高い評価を獲得しました。主要キャラクターと声優陣の一覧は以下の通りです。
・桃瀬成海：伊達朱里紗（隠れ腐女子・乙女ゲーマー）
・二藤宏嵩：伊東健人（重度のゲームオタク・有能サラリーマン）
・小柳花子：沢城みゆき（男装コスプレイヤー・成海の良き先輩）
・樺倉太郎：杉田智和（隠れ一般オタク・花子の恋人）
・二藤尚哉：梶裕貴（宏嵩の弟・非オタで心優しい大学生）
・桜城光：悠木碧（尚哉の大学の友人・人見知りのゲーマー女子）
オタク特有の早口トークや内面での葛藤、ギャグとシリアスの絶妙な温度差を演じ分けた声優陣の演技力は圧巻で、原作ファンからも「イメージそのもの」と絶賛されました。特に伊達朱里紗と伊東健人の自然体な掛け合いや、沢城みゆきと杉田智和によるテンポの良い痴話喧嘩は、アニメ版ならではの大きな見どころです。
